近日，北京工業(yè)大學(xué)高學(xué)云教授課題組與中科院高能所多學(xué)科研究中心趙麗娜研究員課題組合作，完成了銅團(tuán)簇人工金屬酶高效穩(wěn)定催化活性的機(jī)制剖析，并建立人工金屬酶以癌細(xì)胞DNA為靶點(diǎn)的高效腫瘤診療新方法。上述研究成果以“An artificial metalloenzyme for catalytic cancer-specific DNA cleavage and operando imaging”為題發(fā)表于Science Advances（2020, 6, eabb1421）。
人工金屬酶通過(guò)模擬天然金屬酶的結(jié)構(gòu)功能，可實(shí)現(xiàn)多種高效催化前沿應(yīng)用，因此其成為備受關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。然而，其良好功能效應(yīng)背后的催化機(jī)制仍模糊不清，嚴(yán)重阻礙新型人工金屬酶在抗腫瘤等應(yīng)用中的針對(duì)性結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與性能調(diào)控，使該領(lǐng)域的深入研究面臨巨大挑戰(zhàn)。
研究人員以腫瘤靶向肽修飾牛血清白蛋白，在其內(nèi)部空腔精確設(shè)計(jì)構(gòu)筑活性中心為銅團(tuán)簇的人工金屬酶。通過(guò)理論計(jì)算、定量實(shí)驗(yàn)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，該人工金屬酶具有底物匹配的能級(jí)和恰當(dāng)?shù)膸缀螛?gòu)型，可長(zhǎng)期穩(wěn)定選擇性催化腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的過(guò)氧化氫高效轉(zhuǎn)化為羥基自由基和氧氣。人工金屬酶產(chǎn)生的羥基自由基一方面持續(xù)切割腫瘤細(xì)胞DNA，取得高效腫瘤治療；另一方面持久催化產(chǎn)生靈敏化學(xué)發(fā)光，可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)跟蹤腫瘤治療效果（圖1）。
本項(xiàng)研究工作闡明了該人工金屬酶的精細(xì)分子結(jié)構(gòu)和能級(jí)分布特征，進(jìn)一步揭示其類酶催化活性機(jī)制。尤其重要的是，隨著催化反應(yīng)的進(jìn)行，團(tuán)簇的金屬價(jià)態(tài)封閉式周期性循環(huán)，確保活性中心不被損耗，保證催化反應(yīng)的穩(wěn)定性與持續(xù)性（圖2）。此項(xiàng)工作為精準(zhǔn)按需合成生物相容性人工金屬酶提供了重要指導(dǎo)，此外，它還利用金屬團(tuán)簇獨(dú)特的催化動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性，構(gòu)造新生化反應(yīng)路徑，建立可視化監(jiān)測(cè)、高效對(duì)抗特定腫瘤新方法。
圖1. 精準(zhǔn)構(gòu)建人工金屬酶用于持續(xù)切割腫瘤細(xì)胞DNA及實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗腫瘤治療效果
圖2. 人工金屬酶的精細(xì)分子結(jié)構(gòu)與其類酶封閉循環(huán)催化路徑的機(jī)制解析
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